小小叶酸药片研究 全面提升中国胎儿健康水平

仙仙

村医陪着心文（化名）走到一户人家前，对面大门紧掩，丝毫没有欢迎的意思。敲了很久，门终于打开了，主人撂下一句“你们随便看吧”，就回屋了。


院子一角堆放着粮食，旁边是一辆卡车，看得出这是殷实的一户人家。正在这时，心文发现院子的角落里有一团“东西”，他怀着好奇一步步走近，仔细看了看，那竟是个小孩瘫倒在地上。孩子蓬头垢面，被一块破布遮了起来。当心文鼓足勇气掀开小孩身上的破布时，一股恶臭迎面扑来，几十只苍蝇一下飞了出来，破布下的蛆也开始蠕动。


他们后来才知道，这个孩子生下来就有脊柱裂疾病，大小便失禁，家人嫌麻烦就把她放在院子里，然后每隔几天在她身子下面放点儿干净的沙土。


这是真实发生过的故事，在“中美预防神经管畸形合作项目”启动前，中国正陷入神经管畸形疾病的沼泽中。


神经管畸形，一种严重的出生缺陷


二十世纪八九十年代左右，生出“怪胎”一样的孩子在中国一些贫苦的农村地区时有发生，有的是眼睛看不见，有的是耳朵听不到。那时，由于条件所限，没有规范的产前检查和住院分娩制度，再加上孕产妇受教育程度低、没有保健意识，出生孩子有缺陷的例子可谓是屡见不鲜。


1996年，中国围产儿出生缺陷发生率是87.67/万，相当于每114个婴儿中就有一个存在出生缺陷的情况。其中，神经管畸形是最常见的出生缺陷类型之一。


神经管畸形（Neural tube defect，NTD），又被称为神经管缺陷。所谓的“神经管”就是胎儿的中枢神经系统，将会发育成孩子大脑和脊髓部分。


如果神经管缺失或者畸形，婴儿可能会没有大脑或大脑部分缺失，比如无脑儿、脊柱裂等。这样的婴儿，有的胎死腹中，有的出生不久就会离世。即使足够幸运存活下来，他们也可能不会说话、不会吃东西、不能走路，落下残疾。二十世纪八十年代初，中国每年因神经管畸形瘫痪和死亡的婴孩病例超过10万。


心文说：“我在工作期间见过无脑儿，这种孩子从正面看有一张脸，但侧面却是血肉模糊的，我们给这种胎儿起名叫‘蛤蟆胎’，看一眼一辈子都忘不了。”


可以说，一个神经管畸形儿的出生如同梦魇，是一个普通家庭难以负担的沉重打击。


一场乡村调研，一次国际会议


二十世纪七十年代，中国开始在围产保健这一领域探索，希望能找到办法解决出生缺陷率高的问题。所谓的“围产保健”，是指从孕妇孕期、产时和产后各个阶段入手，进行健康管理。


在这个过程中，时任北京大学第一医院院长的严仁英将自己的事业从临床转入了当时并不被看好的预防保健领域，那时她已年近七旬，而这样的选择让很多认识严仁英的人都不能理解。




1913年11月26日，严仁英出生于天津的一个大家庭。考入北平协和医学院（现北京协和医院）后，她选择了妇产科专业，师从中国妇产科学泰斗林巧稚教授。


工作重心转变后，为了能更好地了解中国新生儿的健康状况，1981年—1983年期间，严仁英带领团队，在北京市顺义县（现顺义区）的7个乡村进行试点调研。他们收集了全县95%以上孕妇的数据，为几乎每一位育龄女性建立了“围产保健”记录，并在3年内追踪分析了2000多名新生儿的出生状况。


调研结束后，他们总结分析，发现神经管畸形是新生儿死亡的首要原因。神经管畸形死亡率在7‰左右，远高于当时的世界平均水平1‰，许多年轻的父母在生育中经历了“流产”和“死产”的痛苦。


顺义县的情况表明，这里存在着威胁胎儿神经管发育的严重公共卫生问题，可这么高的发生率，到底是什么原因引起的呢？当时流传着各种说法，比如认为发霉的土豆是引起神经管畸形的祸根，又或者认为所有的出生缺陷都是父母基因造成的。而与此同时，国外的一些动物实验和小范围人群实验提示，叶酸（Folic acid）对神经管畸形有预防作用，但缺乏进一步的验证。




1983年5月，“欧洲中国围产保健监测研讨会”在北京召开，来自中国、美国、澳大利亚等十几个国家的医学专家参与了会议。这次大会成为了中国展示调研结果的绝佳机会，也是开启另一个大型项目的契机。


研讨会上，七旬高龄的严仁英在中外围产专家面前报告了《“神经管畸形”是导致新生儿死亡的第一原因》的研究成果，并提出了在中国开展叶酸预防神经管畸形实证研究的建议。同时，严仁英还与参会的戈弗雷·奥克莱（Godfrey Oakley）博士探讨了潜在的合作计划，奥克莱是美国疾病预防与控制中心（CDC）“出生缺陷处”的主任，也是美国埃默里大学脊柱裂预防中心的教授，也可以说是全球推动叶酸预防神经管畸形的主要倡导者之一。


严仁英说，中国出生缺陷率高、基数大，防治是一个难题，她希望能够在中国开展广泛的国际交流和合作，让这一难题得以攻克，让更多的母亲生出健康的孩子。


为推动国际合作、促进这一提议在中国实现，严仁英多方奔走。在得到了官方的支持后，1990年“中美预防神经管畸形合作项目”（the China-U.S Collaborative Project on NTD Prevention）正式启动。项目在中国神经管畸形高发区河北、山西和低发区江苏、浙江4个省，招募了28.5万名育龄期女性，一次与叶酸相关的、空前规模的医学研究开始了。


关于叶酸的猜想，有了新证据


早在二十世纪三四十年代，人们就已经知道叶酸可以预防贫血。叶酸有促进细胞分裂的作用，发育中的胎儿不断进行着细胞分裂，对叶酸需求量巨大。母体内的叶酸被输送到胎儿体内，自身红细胞再生因此受阻，就容易发生贫血。


不过那时，人们还并不知道叶酸和神经管畸形有什么关系。直到二十世纪六十年代，英国产科医生布莱恩·希伯德（Bryan Hibbard）在工作中发现，医院里出生的、有神经管畸形的孩子，其母亲多半有贫血的症状。于是他猜想：神经管畸形的发生可能是由于孕妇体内缺乏叶酸。而这个猜想促成了随后很多关于叶酸与神经管畸形关系的研究。




“中美预防神经管畸形合作项目”启动一年后，英国医学研究会维生素研究学组在著名医学期刊《柳叶刀》上发表了一项重要的研究成果。


这是一项33个中心（17个在英国，16个在其他6个国家）的双盲随机对照临床试验，研究对象是曾经生育过神经管畸形儿的孕妇。研究从1983年开始，在日常饮食的基础上，研究人员让一组孕妇每天服用4毫克叶酸，对照组则不服用人工叶酸。


最终他们发现，每天服用4毫克叶酸，再次生育神经管畸形孩子的风险可降低72%。研究证实了叶酸能够预防神经管畸形，于是这项持续八年的研究正式结束。随后，匈牙利学者也发现，服用含有叶酸的复合维生素片也能降低神经管畸形的风险。


这些研究成果极大鼓舞了中国，但同时也提出了新的挑战。英国的研究是针对生育过神经管畸形孩子的孕妇，她们属于高风险人群，所以研究对于普通女性，也就是低风险人群的指导意义其实有限。


当下需要的，是普通女性孕期是否需要吃叶酸以及应该吃多少的证据。


一次空前规模的医学研究开始了


1993年—1996年，1万余名工作人员投入到研究现场。从项目洽谈到正式签署协议的将近十年期间，中国妇幼卫生“三网监测”，即“孕产妇死亡监测”“儿童死亡监测”和“出生缺陷监测”系统在项目地区也逐步建立、完善起来了，有力地支持了“合作项目”的运行，并一直沿用至今。


合作项目是一个庞大的工程，每年要对近15万例胎婴儿进行出生缺陷监测。募集到的每一位女性，项目都会“登记造册”，一直跟踪记录她们从末次月经日期至妊娠结束日期的整个孕期的信息，再通过“妇幼卫生三级网络系统”（省、市、县级妇幼保健机构）传递到项目所在的办公室。


按照研究设计，从登记造册到怀孕后的第3个月末，女性要每天早上服用一粒药丸。为了尽量掌握女性服药的真实情况，乡村医生会每天督促她们一定要服上一粒药丸。当时，河北省满城县还流行着一句顺口溜：“送药到手，看服到口！”




项目过程中，无论是在城市还是农村，一旦发现神经管畸形儿诞生，经过培训的医护人员都要在24小时之内上报，描述异常胎儿的具体特点，并尽量留下图片资料。中国神经管畸形不仅发生率高，而且种类繁多，病例的诊断分类，是严峻的挑战。为了能更好地诊断分类，项目会让乡村医生拍摄异常婴儿的病例照片。但这需要患儿家庭的配合，在沟通后，大约有85%的患者家庭，同意了出生缺陷监测的摄影工作。每一个病例至少要拍摄6张彩色照片，并且一定要迅速。


最终，项目对近25万例新婚夫妇及其妊娠结局进行了长达3年的追踪监测，共计发放1700多万叶酸片剂。研究发现，育龄女性在怀孕前后每日单纯增补0.4毫克叶酸，可以有效降低高发地区85%的神经管畸形发生，降低低发地区41%的神经管畸形发生。此外，该干预研究也表明，怀孕初期和怀孕期间合理使用叶酸并不会增加流产等风险。




在北方，按照要求服用“单纯小剂量叶酸增补剂”的妇女中，神经管畸形发生率为0.7‰，而在不服药的妇女中，神经管畸形发生率为4.8‰。


选择中国作为研究现场，可以说很大程度上决定了项目的成败。北京大学生育健康研究所现任所长刘建蒙表示，除了出生缺陷率高以外，中国人口基数大、每年出生人口多，并且人员相对固定、流动性小，这使得招募和随访工作都容易很多，各种条件甚至可以说是得天独厚的。


那时，中国还强制婚前检查，实行严格的计划生育政策，依托妇幼卫生三级网络系统，从孕前就要开始的叶酸发放等更加便利，研究的可行性大大提高。而二十世纪九十年代初期，相较于西方国家，中国孕龄女性自觉服用叶酸或多种维生素的比例低，也更容易给出效果评价。


可以说，这是迄今为止国际合作项目中规模最大、投入资金最多的医学研究之一。项目研究成果得到了世界卫生组织（WHO）的充分认可，0.4毫克的叶酸增补剂量也成为预防出生缺陷的全球标准。


“增补叶酸”变得深入人心


人体无法自行合成叶酸，只能靠摄入。虽然叶酸广泛存在于各种食物中，但不同食物中含量却相差甚远。天然食物中叶酸的生物利用率约为50%，也就是说有一半的叶酸吃到嘴里却并不能起作用。对于孕产妇这一特殊人群，如果只靠天然食物补充叶酸，很可能远远不够，因此她们需要额外服用叶酸片。


基于“中美预防神经管畸形合作项目”的研究结果，1995年9月，原国家卫生部决定在全国实施“妇女增补叶酸预防神经管畸形”技术成果推广计划。


在技术成果推广的起步阶段，孕妇是很难主动服用叶酸的。于是项目工作人员们把相关信息做成图谱、拍成电影，还做了很多电视、广播节目，最多的时候，一年的文章、新闻等要发三百多篇，甚至于当时每一个村庄都有工作小组，专门宣传讲解围产保健知识。通过各种媒体宣传，就是希望能将神经管畸形的危害普及到临床医生甚至是每一个家庭中。


当时，中国成为了世界上第一个在全国范围内采取“叶酸预防神经管畸形”措施的国家。


2009年，原国家卫生部发布了《增补叶酸预防神经管畸形项目管理方案》，提出要为城乡育龄女性免费发放叶酸增补剂。农村往往是健康洼地，为了进一步提高农村女性叶酸补服率，2009年—2011年，中央财政投入3.2亿元，在全国农村地区实施增补叶酸项目，2356万名农村育龄女性免费服用了叶酸增补剂。


如今，在医院的妇产科门诊，孕妇们经常能听到医生嘱咐说：“孕期营养很重要，特别是要每天吃叶酸……”又或者根本不用提醒，孕妇们从备孕期开始自己就吃上了，社区卫生服务中心往往还会提供免费的叶酸补充剂。就像渴了要喝水一样，在怀孕期间甚至是怀孕前补服叶酸变成了一件很平常的事情。而神经管畸形的发生率已从中国围产儿出生缺陷发生顺位的第三位降到了第九位，发生率也从2000年的11.95/万下降到了2017年的1.5/万。




自2005年起，每年的9月12日也被定为“中国预防出生缺陷日”，以预防更多类型的出生缺陷。


为了使“增补叶酸”这个理念更深入人心，我国还将它列入了“国家重大公共卫生项目”之中。在应对严重威胁妇女、儿童、老年人等脆弱人群的健康危险因素和某些重大传染病、地方病疫情时，国家才会设立和实施国家重大公共卫生项目。


在世界其他国家，补充叶酸也逐渐成为政策。1998年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）规定，在早餐麦片等美国人常吃的食品中强制添加叶酸。同年，加拿大也开始对面粉以及谷物进行叶酸强化。随后，智利、南非等国家也采纳了叶酸强化的意见制定政策。2006年，世界卫生组织和联合国粮农组织发布了一系列指南，帮助各个国家制定适合国情的强化食品。




2017年4月16日13时24分，严仁英在北京逝世，享年104岁。


至此，每个育龄女性在孕前、孕期服用叶酸的故事讲完了，准父母们生育健康宝宝的心愿也有了很好的科学和政策支撑。严仁英对中国每一个家庭作出的贡献，使她获得了“中国围产保健之母”和“叶酸之母”的称号。


妇幼，从字面意思上来说，包括“妇女”和“儿童”两大部分，差不多要占世界人口的四分之三。搞好妇幼健康，就是要对这样一个庞大人群的健康负责，这并不容易。


新中国成立以来，在妇幼健康方面推行了很多政策，比如“儿童计划免疫”“农村孕产妇住院分娩补助项目”“农村妇女两癌筛查项目”等，也取得了很多可喜的成果。研究促成项目，项目支撑政策，政策应用于人群，每一次循环的推动都经过了无数学者、卫生工作者的努力。


然而在一些偏远的贫困地区，妇幼健康仍然面临着诸多威胁。城乡、地区、人群的巨大差异，依然摧残着妇幼健康的宫颈癌、乳腺癌、营养不良等传统疾病，新时代逐渐凸显的妇幼心理健康问题，都等着我们去攻克。


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