阿尔茨海默症致病全新机制揭示

仙仙

记者从中国科学技术大学获悉，该校刘强团队揭示了载脂蛋白E对神经元的胆固醇代谢进行重编程的机制，以及这种代谢调控对神经元功能特别是学习记忆过程的影响，同时也揭示了载脂蛋白E4导致阿尔茨海默症的全新机制。研究成果以论文形式日前发表在《神经元》杂志上。


载脂蛋白E是大脑内丰度最高的载脂蛋白之一，同时也是阿尔茨海默症的最大风险因素，但是致病机制一直不清楚。科研人员首先发现了胶质细胞来源的载脂蛋白E显著抑制神经元内的胆固醇合成途径上关键酶，从而对神经元的胆固醇合成代谢进行抑制。载脂蛋白E通过抑制胆固醇的合成显著累积了胆固醇合成的前体乙酰辅酶A。该研究发现，载脂蛋白E可以通过上调细胞核内乙酰辅酶A的水平，显著增加组蛋白的乙酰化水平。神经元的功能，特别是学习记忆等认知功能的实现需要基因表达的精确调控，而表观遗传调控机制，特别是组蛋白乙酰化与该过程密切相关。该研究表明，载脂蛋白E通过调控乙酰化组蛋白在启动子区的水平，调控早期应答基因的转录。进一步的研究发现载脂蛋白E对神经元的代谢调控是依赖于其所携带的miRNA来实现的。重要的是，载脂蛋白E介导的神经元的代谢和表观遗传调控表现为明显的亚型特异性，载脂蛋白E4调控神经元胆固醇代谢和表观遗传的能力显著弱于载脂蛋白E3。这些结果揭示了载脂蛋白E4是通过对神经元代谢和表观遗传的调控参与阿尔茨海默症的病理进程。


这一研究成果首次揭示了载脂蛋白E在大脑中的全新功能，阐明了胶质细胞来源的载脂蛋白E通过调控神经元的脂代谢和表观遗传过程影响学习记忆的新机制，同时也诠释了载脂蛋白E4如何作为阿尔茨海默症的高风险因子参与疾病的进程，对深入理解阿尔茨海默症的发病机制有着重要的意义。（科技日报记者吴长锋）