科学家发现细胞命运调控的跨界“蝴蝶效应”

仙仙

中科院广州生物医药与健康研究院研究员刘兴国课题组运用多组学技术，发现细胞命运调控的“表观组—代谢组—表观组”跨界“蝴蝶效应”。相关研究8月24日在线发表于《自然—代谢》。


诱导多能干细胞（iPSC）技术为研究人类疾病病理和再生医学治疗提供了广阔前景，是研究细胞命运转变的良好模型。iPSC重编程机理在不同层次被广泛研究，然而，重编程中多层次是否及怎样“跨界”调控干细胞命运，是一个一直没有回答的基本科学问题。


刘兴国介绍，该研究着眼于被称为“Yamanaka第五因子”的Glis1，这一母系转录因子只在卵子和受精卵中表达。研究人员首先发现Glis1不仅促进正常细胞重编程，而且实现了衰老细胞重编程，并进一步发现由Glis1得到的iPSC基因组更加稳定。这些表明Glis1是一个强有力的细胞命运决定因子。


研究人员运用染色质免疫共沉淀测序和转录组测序联合分析、靶向代谢物组学、染色质开放性测序等多组学技术，全面解析并归纳了Glis1介导多能性获得的三阶段途径——“表观组—代谢组—表观组”跨界级联反应。


随机阶段，此级联反应在重编程早期由Glis1与体细胞基因和糖酵解基因的启动子结合而启动；“化蛹成蝶”阶段，糖酵解基因的表达激活了这一通路，同时线粒体氧化磷酸化未受影响；决定阶段，乙酰辅酶A和乳酸水平的提高分别调控了“第二波”基因和多能性基因启动子上的组蛋白乙酰化修饰和乳酸化修饰，在染色质水平打开并促进基因转录表达，加速了多能性的获得。


研究人员提出了由母系转录因子Glis1调控多能干细胞命运的“表观组—代谢组—表观组”跨界级联反应新概念，表明Glis1实现衰老细胞重编程并稳定基因组的强大功能，揭示Glis1介导“表观组—代谢组—表观组”的级联反应中，糖酵解代谢组驱动的组蛋白乙酰化和乳酸化修饰在前期和后期的表观遗传组连接中，发挥“他山之石”的核心作用。


Glis1不仅在母系细胞中高表达，而且在病理条件例如癌细胞中高表达，因此这一跨界级联反应具有潜在的重要病理意义。（中国科学报记者朱汉斌 通讯员黄博纯）