张亭栋、王振义 “化毒为药”攻血癌

仙仙

在回顾20世纪中国学者对世界医学的贡献时，不得不提到我国学者在攻克急性早幼粒细胞白血病（APL）中的功绩。急性早幼粒细胞白血病又名急性髓细胞白血病M3型（AML-M3），占所有急性白血病的17.9%。由于急性早幼粒细胞白血病具有起病急骤、病情凶险、易于感染及伴发弥漫性血管内凝血（DIC）等特征，往往导致患者早期死亡，曾经是最致命的白血病类型之一。在20世纪70年代，该病的主流治疗方案是蒽环类药物联合阿糖胞苷化疗，然而，由于该方案会加剧出血风险，患者5年无病生存（DFS）率仅30%。


急性早幼粒细胞白血病治疗状况的好转，得益于上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所提出的全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）联合靶向治疗方案，该方案的应用使急性早幼粒细胞白血病的5年DFS率升至90%以上，基本达到治愈标准；同时，还从分子机制上揭示了全反式维甲酸和三氧化二砷是如何分别作用于急性早幼粒细胞白血病诱发因子——原癌蛋白PML/RARα，将白血病细胞诱导分化和凋亡，从而达到疾病治疗目的。


研究结果发表后，该方案被国际上命名为“上海方案”，并推广至全球，让急性早幼粒细胞白血病患者得以获益。当我们赞叹这一成就时，谁能想到上海方案中的关键成分——三氧化二砷和全反式维甲酸两种药物分别于祖国南北的同一时期被发现？让我们打开尘封的往事，回顾“上海方案”的传奇发现史。


花开两朵，南北各一枝


砒霜“脱胎换骨”




故事从20世纪70年代开始。1971年，黑龙江省肿瘤防治办公室了解到本省林甸县民主公社卫生院恶性肿瘤治疗效果很好，引得众多患者前往求治。得知这一消息后，哈尔滨医科大学附属第一医院张亭栋被肿瘤防治办公室任命为专家组组长，带领由该院5人组成的专家组前往调研。在走访患者、了解病情的过程中，专家组获悉当地中医有一个由砒霜、蟾蜍、轻粉配制成的偏方，能使肿瘤患者症状得以明显改善，该药方后被药剂师改良为经肌肉注射的针剂，并根据研发日期，命名为“713注射液”。


张亭栋深入一线，对患者病情进行一一核实，发现“713注射液”确有奇效，在宫颈癌、肝癌、食道癌等患者中均能带来症状缓解。在调研归来后，张亭栋等开始对“713注射液”成分进一步探索研究，结果显示，其中主要有效成分来自砒霜，而轻粉和蟾蜍则会引起肾脏毒性及升高血压等副作用，并无明显治疗效果。在药剂师韩太云的配合和帮助下，张亭栋课题组大胆创新，改良工艺，将其精制成三氧化二砷与氯化亚汞含量100：1的肌肉与静脉注射液，即“癌灵注射液”。由于70年代初，抗肿瘤药物选择有限，“癌灵注射液”被广泛用于治疗各种恶性肿瘤。


在临床治疗中，张亭栋等发现“癌灵注射液”对白血病患者更为有效。然而，进一步探索显示，该药在总体白血病患者中的疗效并不稳定，因此，“癌灵注射液”在白血病不同亚型中的探索就此展开。


首先，“癌灵注射液”被应用于慢性粒细胞性白血病。1973年，张亭栋作为第一作者，与张鹏飞、王守仁、韩太云等在《黑龙江医药》发表了“癌灵注射液治疗6例白血病初步临床观察”的文章，这是国际上最早临床应用“癌灵注射液”（后更名为“癌灵一号”）的文章。


随后，该药又被应用于急性粒细胞性白血病。1979年，张亭栋等人发表题为“癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病”的文章，该文明确提出“癌灵一号”的有效成分为三氧化二砷，文中还提到，“初步体会对早幼粒型效果最好”。


1991年，哈尔滨医科大学附属第一医院孙鸿德等对长期存活的急性早幼粒细胞白血病患者进行了随访，并总结了“癌灵一号”结合中医辨证论治治疗16例急性早幼粒细胞白血病患者的治疗结果。该文明确指出“癌灵一号”治疗白血病的有效亚型是急性早幼粒，标志着“癌灵一号”最佳适用人群的确定。然而，由于“癌灵一号”的作用机制尚不明确，而且毒副作用较大，因此，并未得到广泛应用。


1996年，哈尔滨医科大学附属第一医院的张鹏于《中华血液学杂志》发文，首次将三氧化二砷同急性早幼粒细胞白血病联系在一起，证明有效率达90%。3年后，由哈尔滨医科大学衍生公司提纯的亚砷酸注射液，获得国家发明专利。


“维甲酸”显神威




20世纪70年代末，远在哈尔滨2000公里以外的上海瑞金医院血液科也迈出了科研探索之路。1978年，时任病理生理教研室主任的王振义从外文杂志中了解到了“诱导分化”治疗肿瘤的大胆设想，遂将其定位为白血病治疗的主攻方向。然而，科研的道路从不是一帆风顺的，药物筛选的历程犹如大海捞针，从1979年到1982年，一次次挫败并没有让研究人员丧失信心。


1983年，王振义获悉美国用维甲酸类药物诱导分化了肿瘤细胞，将一种名叫13-顺维甲酸的药物用于急性早幼粒细胞白血病，获得了对个别患者有效的成果。王振义迅速联系到国内维甲酸类药物的生产厂家——上海第六制药厂，开始了体外研究。功夫不负有心人，王振义发现维生素A的氧化物——全反式维甲酸可以在体外试验中使早幼粒细胞分化、发育为成熟的中性粒细胞，并在此后多次试验中反复证实。然而，该药存在一定副作用，且作为一种从未在国际上报道过的新药，其临床应用举步维艰。


1986年，瑞金医院收治了一名年仅5岁的晚期急性早幼粒细胞白血病患儿。由于出血严重，患儿家属已近乎绝望。王振义力排众议，大胆采用了全反式维甲酸。奇迹出现了，7天后，患儿症状明显好转，1个月后甚至达到了完全缓解，至今患者依然在健康生活。该治疗是世界公认的，通过诱导分化理论让癌细胞“改恶从善”的首个成功案例。


为了临床实践的推广，王振义开始在上海各大医院征集急性早幼粒细胞白血病患者，有人接受，也有人拒绝。最终，有24个患者接受了该药的使用，结果不负众望，该药对每个患者均有效。根据临床结果，王振义撰写论文，投给《血液》（blood）杂志。然而，国外编辑并不相信中国药物能够取得这么好的疗效。幸运的是，其间王振义的两名学生陈竺、陈赛娟正在法国深造，他们将该药在当地医院应用并再次验证了疗效。最终，该文经两个国际权威审核通过并刊发。这一全新药物疗法在世界引起了轰动。1988年，该论文获年度最佳被引证论文奖，并在2000年美国出版的《20世纪具有标志性的血液学论文》一书中，被列为全球百年最具影响力的代表论文之一。面对接踵而来的荣誉，该团队并不满足，因为全反式维甲酸的作用机制仍不明确。


1989年，陈赛娟、陈竺从法国获博士学位学成归来，他们马不停蹄，继续沿着老师王振义的脚步，从分子机制层面开始研究白血病的发病原理。1991年，陈赛娟课题组在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病变异型染色体易位t（11；17）（q23；q21），继而克隆了11号染色体的PLZF基因以及PLZF-RAR融合基因，实现了我国人类致病新基因克隆领域上零的突破。这也意味着科学家已经从基因层面破解了急性早幼粒细胞白血病的致病机理，为靶向治疗方法奠定了坚实的基础。


简化模式的继续探索


科学探索是无止境的，研究者们并未就此止步，而是进一步展开了对该方案简化治疗的可行性探索。


2007—2012年，北京大学血液病研究所联合国内七大血液中心开展临床研究，将静脉注射砷剂改为口服给药，结果显示，口服给药与静脉给药疗效相当。2013年，北京大学血液病研究所提出“不化疗、不输液、仅用两种口服药治疗急性早幼粒细胞白血病”模式，小样本探索性研究发现20例初诊急性早幼粒细胞白血病患者均达到CR，平均OS期4年，且无患者复发。2014—2017年，北京大学血液病研究所对口服砷剂和维甲酸治疗的患者进行了“家庭治疗新模式”扩大样本研究，发现两种口服药物非劣效于传统静脉给药。


目前研究结果表明，这种简化的家庭治疗新模式可以达到大于95%的治愈率，患者医疗费用显著降低，生活质量得到了明显提高。


走出国门，福泽全球


我们可以看到，该疗法的研发过程是中国传统医学和西医疗法的学术融合，是基础医学与临床医学的相辅相成，更是我国南北医学工作者的接力合作。全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗的“上海方案”得到了全世界的血液学家和肿瘤学家证实，并走出国门，将急性早幼粒细胞白血病患者的福音传递到世界各地。我国学者亦凭借急性早幼粒细胞白血病治疗中所作的突出贡献，连续斩获国内外大奖，这是中国学者的巨大荣耀，也是引领中国科研工作者砥砺前行的灯塔。（文章节选自中国医学论坛报《南北专家接力合作，“化毒为药”攻克血癌》）